Служейки като основен кофактор, съединение, необходимo за дейността на молекулярните машини (ензими) – участващи във фундаментални биологични процеси. Първоначално открит през 1906 г., нивата на NAD+ са свидетели на възраждане на изследванията, постоянно показващи, че NAD+ има решаващо значение за поддържането на здравето на нашите клетки, тъкани и тела.
Проблемът е в това, че с напредване на възрастта виждаме постепенно намаляване на клетъчните нива на NAD+. Този спад в NAD+ е свързан с множество заболявания, свързани с възрастта, включително когнитивен спад, рак, метаболитно заболяване, саркопения (свързаната с възрастта загуба на мускулна маса и сила) и слабост. Много от тези заболявания могат да бъдат забавени или дори обърнати чрез възстановяване на нивата на NAD+.
И така, какво точно е NAD+, как се произвежда и как се използва от нашите клетки? Отговорът на тези въпроси ще ни помогне да разберем ролята на NAD+ за поддържане на здравословно стареене и дали и как недостатъците на NAD+ могат да бъдат лекувани.
NAD+ е разделен на различни структури във всяка клетка. Намира се в желатиновата течност, която изпълва клетката (цитоплазма), батерийните пакети на клетката (митохондриите) и мястото, където клетката съдържа генетична информация (ядро). Тези субклетъчни групи от NAD+ се регулират независимо една от друга и в съответствие с това ензимите, участващи в биосинтезата или разграждането на NAD+, също са силно разделени.
NAD+ медиира множество основни биологични процеси и винаги е в голямо търсене. NAD+ непрекъснато се синтезира, метаболизира и рециклира в клетката, за да поддържа стабилни вътреклетъчни нива на NAD+. Някои клетки, предимно в черния дроб, могат да синтезират NAD+ от нулата (de novo), използвайки множество хранителни източници. NAD+ може да бъде получен от de novo от L-триптофан или прекурсори на витамини, като никотинова киселина (NA).
Извън черния дроб повечето клетки не експресират пълния набор от ензими, необходими за превръщането на триптофана в NAD+. Но той може да бъде рециклиран или спасен от никотинамид (NAM), страничен продукт, когато ензимите използват NAD+ като кофактор. По-голямата част от триптофана се метаболизира до NAM в черния дроб, където се освобождава в серума, поема се от периферните клетки и в крайна сметка се превръща в NAD+. По този път NAM се превръща в никотинамид мононуклеотид (NMN) от ензим, наречен NAMPT, който може да се преобразува в NAD+. NMN също се образува от никотинамид рибозид (NR).
Представяне на пътища на биосинтеза на NAD+. Пътища на биосинтеза и клетъчен метаболизъм на NAD+. Прекурсорите на NAD+ като NR, NA, NAM и триптофан (Trp), осигурени от диетата, могат да бъдат превърнати в NAD+ по три пътя: (1) NA се превръща в NAMN, NAMN се превръща в NAAD и NAAD се превръща в NAD+; (2) Trp се преобразува в QA в серия от стъпки, които след това се преобразуват в NAD+; (3) NR и NAM, осигурени от диетата, се превръщат в NAD+ чрез образуване на NMN от ензимите NAMPT и NRK. Освен това ензимите, консумиращи NAD+, като PARPs и сиртуини, катализират производството на NAM в субклетъчни отделения, които могат да се използват за синтез на NAD+.
NAD+ също непрекъснато се преработва от три класа ензими, консумиращи NAD+: сиртуини, PARPs и NAD+ гликохидролази — наричани още NADases (CD38, CD157 и SARM1).
Сиртуините се очертават като ключови участници в усилията да се разбере и характеризира как нивата на NAD+ влияят на клетъчната хомеостаза в голямто разнообразие от клетъчни процеси, които влияят на стареенето и повишаването на тяхната активност е ключов фокус на терапиите, насочени към противодействие на стареенето. След откриването им сиртуините са получили голямо внимание, т.к. те регулират ключови метаболитни процеси, реакциите на стрес и биологията на стареенето. Сиртуините са се очертали като ключови участници в усилията да се разбере и характеризира как нивата на NAD+ влияят на клетъчната хомеостаза в голямото разнообразие от клетъчни процеси, които влияят на стареенето и повишаването на тяхната активност е ключов фокус на терапиите, насочени към противодействие на стареенето.
Семейството човешки PARP протеини се състои от 17 протеина. Накратко, PARP-медиираното разцепване на NAD+ произвежда NAM и ADP-рибоза като странични продукти. Като цяло, насочването към PARPs, по-специално PARP1, е обещаваща терапевтична стратегия в областта на стареенето. Необходими са обаче повече проучвания, за да се разбере напълно приносът на PARPs за свързания с възрастта спад в нивата на NAD+.
CD38 и CD157 са многофункционални ектоензими – ензими, открити извън или върху външната мембрана на клетката. CD38 модулира основни клетъчни процеси, като активиране на имунни клетки, оцеляване и метаболизъм. Важно е, че освен NAD+, NMN се появява като алтернативен субстрат на CD38, докато CD157 консумира NR като алтернативен субстрат. Много малко се знае за предназначението на ензимните функции на CD157 в клетъчната биология и стареенето. Въпреки това, скорошни доказателства показват, че подобно на CD38, CD157 се регулира нагоре в стареещите тъкани и може да има роля в заболявания, свързани със стареенето, като ревматоиден артрит и рак.
SARM1 съвсем наскоро е бил причислен към семейството NADase заедно с CD38 и CD157. SARM1-медиирана NAD+ деградация играе ключова роля в аксонална дегенерация след аксонално увреждане. SARM1 се намира предимно в невроните и насърчава невронната морфогенеза и възпаление, но също така се намира в определени имунни клетки, като макрофаги и Т-лимфоцити, и регулира техните функции. SARM1 се очертава като терапевтична цел за предотвратяване или облекчаване на невродегенеративни заболявания и травматични мозъчни увреждания.
Извън основните групи ензими, които консумират NAD+, обсъдени досега, NAD+ се използва широко като кофактор или субстрат за биохимични реакции. Известно е, че над 300 ензима разчитат на NAD+ за своята активност. Съответно NAD+ е медиатор на ключови клетъчни функции и адаптиране към метаболитни нужди. Някои от тези критични клетъчни процеси включват метаболитни пътища, поддържане и възстановяване на ДНК за запазване на геномната стабилност и автофагия – механизмът за рециклиране на клетката. Взети заедно, тези функции са важни за поддържане на системното здраве и баланс. Въпреки това, по време на стареенето, намаляващите нива на NAD+ могат да повлияят на тези процеси и да влошат свързаните със стареенето заболявания.
По време на стареенето нивата на NAD+ спадат и много ензими, свързани с разграждането и биосинтезата на NAD+, се променят. Много от клетъчните процеси, които влияят или се влияят от стареенето – като метаболитна дисфункция, неуспешно възстановяване на ДНК, геномна нестабилност, възпаление, клетъчно стареене и невродегенерация – се регулират от нивата на NAD+. Също така, този спад в нивата на NAD+ по време на стареенето е свързан с развитието и прогресирането на свързани със стареенето заболявания, включително атеросклероза, артрит, хипертония, когнитивен спад, диабет и рак.
Намаляването на NAD+ е в основата на отличителните белези на стареенето. Зависещият от възрастта спад в нивата на NAD+ допринася за много отличителни белези на стареенето. Това включва увреждане на ДНК, епигенетична промяна, дерегулирано усещане за хранителни вещества, загуба на протеостаза, променена клетъчна комуникация, клетъчно стареене, изтощение на стволови клетки, митохондриална дисфункция, компрометирана аутофагия и вероятно изтриване на теломерите.
Нивата на NAD+ могат да бъдат донякъде възстановени с диетични прекурсори като NMN, NR и NAM. Също така, клетъчното ниво на NAD+ може да бъде повишено чрез стимулиране или активиране на ензими, участващи в биосинтеза на NAD+ като прекурсори на NAD+, или чрез инхибиране на ензими, които консумират или разграждат NAD+. Например, насочването към CD38 и CD157 с инхибитори с малки молекули може да направи тези често използвани прекурсорни метаболити на NAD+ по-ефективни при възстановяване на нивата на NAD+ при стареещи индивиди.
Някои потенциални стратегии, които повишават нивата на NAD+, включват промени в начина на живот, като увеличаване на физическите упражнения, намаляване на приема на калории, здравословна диета и следване на последователен модел на ежедневен циркаден ритъм чрез съобразяване със здравословни навици за сън и време за хранене.
Всички тези подходи насърчават тъканните нива на NAD+ и са полезни за здравето. Те включват подобрена функция на тъканите и органите, защита от когнитивен спад, подобрено метаболитно здраве, намалено възпаление и повишени физиологични ползи, като повишена физическа активност, което може колективно да удължи продължителността на здравето и потенциално живота на пациента.
Терапевтични подходи за възстановяване на нивата на NAD+ и влиянието им върху здравето. Стареенето е свързано с понижени нива на NAD+, които насърчават или изострят заболявания, свързани със стареенето. По този начин възстановяването на нивата на NAD+ се очертава като терапевтичен подход за предотвратяване и лечение на заболявания, свързани със стареенето, и за възстановяване на здравето и жизнеността по време на процеса на стареене. Някои потенциални стратегии, които повишават нивата на NAD+, включват промени в начина на живот, използването на инхибитори или активатори с малки молекули за стимулиране на биосинтезата на NAD+ и използването на хранителни добавки, включително прекурсори на NAD+, като NMN и NR.
Процесите на стареене и свързаните с възрастта разстройства вероятно ще се забавят от насищането с NAD+. Има доказателства от експерименти с моделни организми. Например гризачи, за попълване на NAD+, потенциално забавяне и предотвратяване на метаболитни състояния като загуба на слуха, мускулна атрофия и когнитивен спад. Които са окуражаващи за бъдещи перспективи. Освен това прекурсорите на NAD+ се прилагат безопасно при хора, като по този начин предполагат възможен транслационен аспект на предклиничните ползи от добавките на NAD+ — вълнуваща перспектива, която отварят пътища за бъдещи проучвания за тестване на въздействието на повишената биосинтеза на NAD+ при стареенето и свързаните с възрастта заболявания при хората.
Насочването към метаболизма на NAD+ се очертава като потенциален терапевтичен подход за облекчаване на заболявания. Такива които са свързани със стареенето, и удължаване на продължителността на здравето и живота на човека. Има обаче още много да се научи за това как NAD+ влияе върху човешкото здраве и биологията на стареенето. Това включва по-задълбочено разбиране на молекулярните механизми, които регулират нивата на NAD+. Как ефективно да се възстановят нивата на NAD+ по време на стареене. Дали това е безопасно и дали попълването на NAD+ ще има благоприятен ефект при застаряващите хора.
Amjad S, Nisar S, Bhat AA, Shah AR, Frenneaux MP. Fakhro K, Haris M, Reddy R, Patay Z, Baur J, Bagga P. Роля на NAD+ в регулирането на клетъчните и метаболитни сигнални пътища. Mol Metab. 17 февруари 2021 г.; 49:101195. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101195.
Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ метаболизъм и неговата роля в клетъчните процеси по време на стареене. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 февруари; 22 (2): 119-141. doi: 10.1038/s41580-020-00313-x.
Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA. Терапевтичен потенциал на NAD-усилващите молекули: In vivo доказателства. Cell Metab. 6 март 2018 г.; 27 (3): 529-547. doi: 10.1016/j.cmet.2018.02.011.