Клиника Майо открива мощен NAD+ бустер, който насърчава възпалителния отговор

Проучване показва, че прекурсорът на NAD+ бустер NRH (дихидроникотинамид рибозид) е по-мощен от други прекурсори на NAD+, но активира гени, свързани с възпаление.

Ключови точки:

• Прекурсорът на NAD+ NRH повишава нивата на NAD+ бустер в имунните клетки, когато други прекурсори на NAD+ (NAM, NMN и NR) не го правят.

Повече от NMN, NRH насърчава активирането на гени, свързани с възпаление в имунните клетки на мишка.

NRH и в по-малка степен NMN също насърчават възпалението в имунни клетки на човека.

Кога твърде много от нещо добро може да бъде лошо? Някои вещества като захарта могат да бъдат полезни в малки количества, тъй като ни зареждат с енергия и са вкусни. Твърде много захар обаче може да бъде вредно, тъй като може да доведе до диабет и сърдечни заболявания.

NAD+ (никотинамид аденин динуклеотид) – жизненоважна молекула, която поддържа функционирането на клетките ни, може да бъде от полза, облекчавайки свързаните с възрастта заболявания и удължавайки дълголетието. Ново проучване обаче показва, че NAD+ бустер може да бъде и вредна, тъй като насърчава възпалението.

В статия, публикувана в Frontiers of Immunology

Чини и колеги от клиниката Майо съобщават, че NRH повишава нивата на NAD+ в миши и човешки имунни клетки много повече от други прекурсори на NAD+. Но както в миши, така и в човешки имунни клетки, NRH насърчава възпалението. Тези констатации изясняват някои противоречия относно това дали NAD+ насърчава възпалението, което изглежда прави в имунните клетки. Тази способност за насърчаване на възпалението не е непременно нещо лошо, тъй като NRH може да се използва за модулиране на имунния отговор срещу растежа на тумора.

Повишаване на NAD+ до по-високи нива

Микроскопичният механизъм на нашите клетки е смазван от движението на NAD+, малка молекула, необходима за метаболизиране на храната ни в клетъчна енергия и задвижване на стотици реакции, които поддържат работата на клетъчния ни механизъм. NAD+ е толкова жизненоважна молекула, че без нея нашите клетки биха умрели. Съответно, намаляването на NAD+, което се случва с напредване на възрастта, е свързано с почти всички възрастови заболявания.

NAD+ непрекъснато се рециклира чрез процеса на разграждане и синтез.

Прекурсори на NAD+, като NAM (никотинамид), NMN (никотинамид мононуклеотид), NR (никотинамид рибозид) и дори витамин B3 се използват като молекулярни части, необходими за изграждането на NAD+ молекули. При поглъщане или инжектиране директно в кръвния поток, тези прекурсори на NAD+ повишават NAD+ до различни нива.

Доказано е, че сравнително нов прекурсор на NAD+, NRH (дихидроникотинамид рибозид), повишава NAD+ по-бързо и до много по-високо ниво от NR и NMN. Докато NMN и NR се разграждат извън клетката, счита се, че NRH остава невредим. Това го прави мощен инструмент за разбиране на физиологичните последици от екстремното усилване на NAD+. Чини и колеги са първите, които описват ефекта на NRH върху имунните клетки.

NRH, но не и други прекурсори на NAD+, засилва NAD+ в имунните клетки на мишка

Имунните клетки съдържат множество ензими, които могат или да синтезират, или да разграждат NAD+. Много от тези ензими са активни по време на възпалителни болестни процеси и вероятно играят роля във функцията на различни имунни клетки. Тъй като NAD+ участва в много процеси на имунната система, изглежда, че играе роля в регулирането на имунната система. Въпреки това не е ясно как метаболизмът на NAD+ участва в имунната функция и възпалителното заболяване.

За да изследват ефекта на NRH върху имунните клетки, Чини и колеги са използвали култивирани клетки. Култивираните клетки са клетки, които се отглеждат и поддържат в специални чашки. Ползата от използването на култивирани клетки е, че те могат лесно да бъдат манипулирани с различни лекарства и условия. В първия си набор от експерименти изследователите са използвали култивирани имунни клетки, получени от костен мозък на мишки (макрофаги, получени от костен мозък).

Третирането на миши имунни клетки с NRH индуцира зависимо от дозата повишаване на нивата на NAD+ до седем пъти, отколкото при другите прекурсори на NAD+.

NMN, NR и NAM не повишават значително нивата на NAD+. Освен това, NRH повишава NAD+ за поне 16 часа, докато другите прекурсори не го правят. Тези резултати показват, че NRH, а не други прекурсори на NAD+, повишава NAD+ в имунните клетки на мишка за продължителни периоди.

Само NRH повишава нивата на NAD+ в култивирани миши и човешки имунни клетки. Дози от 500 µM NRH – но не и NMN, NAM или NR – повишават нивата на NAD+ в (вляво) макрофаги, получени от костен мозък на мишка (BMDM), (в центъра) човешки моноцити (THP-1) и (вдясно) подобни на човешки макрофаги клетки (THP-1 + PMA).

NRH увеличава възпалението в имунните клетки на мишката

След потвърждаване на усилващата сила на NAD+ на NRH, Чини и колеги проучили дали лечението с NRH увеличава възпалението в имунните клетки на мишка чрез измерване на нивата на мРНК. РНК месинджър, наричана накратко мРНК, осигурява матрицата за превръщане на определени гени в съответните им белтъци. Количествата на молекулите на иРНК често се използват като заместител на концентрацията на протеини в клетките. Изследователите установяват, че лечението с NRH повишава нивата на мРНК на гените, свързани с активирането на имунните клетки и възпалението. Лечението с NMN също повишава нивата на мРНК на гените, свързани с възпалението, но тези нива не са толкова високи. Заедно тези резултати показват, че NRH и NMN индуцират възпаление в имунните клетки на мишка.

NRH увеличава възпалението в човешките имунни клетки

За по-нататъшно изследване на ролята на NRH и други прекурсори за усилване на NAD+ и регулиране на имунните клетки, Чини и колеги определиха ефекта на NRH върху човешките имунни клетки, наречени THP-1 моноцити – бели кръвни клетки, прекурсори на макрофаги.

Когато THP-1 моноцитите се третират със съединение, наречено PMA (форбол миристат ацетат), те придобиват характеристиките на макрофаги – бели кръвни клетки, които се мобилизират по време на възпалителна реакция. Тези макрофаги са подобни на имунните клетки, използвани в експериментите с мишки по-горе. Резултатите показват, че само NRH, а не другите прекурсори на NAD+, могат да повишат нивата на NAD+ в тези клетки, независимо от активирането на макрофагите.

Нивата на мРНК

След това учените от Mayo Clinic измерват нивата на мРНК на провъзпалителни гени в активирани и неактивирани THP-1 клетки. В клетките THP-1, които не са третирани с PMA (неактивирани), NMN, а не другите прекурсори, повишават нивата на mRNA на възпалителен медиатор, наречен IL1B. В THP-1 клетки, третирани с PMA (активиране на макрофаги), NRH, но не и другите прекурсори, повишават нивата на mRNA на множество провъзпалителни гени. Тези резултати показват, че NRH и в по-малка степен NMN насърчават възпалението в човешките имунни клетки, докато само NRH повишава NAD+ в човешките имунни клетки.

Някои NAD+ прекурсори насърчават възпалението в човешките имунни клетки. И четирите графики показват нивата на мРНК в човешките имунни клетки (THP-1 моноцити). (A) В нетретирани THP-1 клетки, само NMN увеличава възпалителния медиатор IL1B, но не и CXL8. (B) В отговор на PMA, който активира THP-1 клетките да станат подобни на макрофаги, само NRH увеличава възпалителните медиатори IL1B и CXL8.

NRH-индуцирано възпаление за потискане на туморния растеж

Констатациите на Чини и колеги показват, че прекурсорът на NAD+, NRH, е един от малкото известни прекурсори, способни да стимулират NAD+ в имунните клетки. Това голямо увеличение на NAD+, последвано от лечение с NRH, води до активиране на гени, свързани с възпалението.

Докато хроничното възпаление може да доведе до заболяване, преходното възпаление може да бъде от полза. Някои имунни клетки и възпалението, което причиняват, могат да забавят прогресията на туморния растеж. Следователно, чрез разбиране на поведението на тези имунни клетки и как те се модулират от NAD+, усилването на NAD+ с NRH може потенциално да се използва като имунотерапия за лечение на рак.

Може ли усилването на NAD+ да бъде лошо?

Кога нещо твърде много добро може да бъде лошо? Повишаването на NAD+ за насърчаване на временно възпаление може да бъде добро за потискане на туморния растеж. Но какво ще кажете за редовното повишаване на NAD+? Проучванията показват, че усилването на NAD+ с прекурсори като NMN не води до странични ефекти при хората. Освен това, много проучвания върху животни показват, че повишаването на NAD+ бустер е полезно и може действително да намали възпалението при възрастни модели.

Въпреки това, повечето от тези проучвания не използват NRH за усилване на NAD+. Така че за да се разбере дали ефектите на NRH. Повишаващи NAD+, превъзхождат възпалителните ефекти, тези изследвания трябва да се повторят с NRH. Може да се окаже, че NRH повишава NAD+ бустер до толкова високи нива, че възпалението се активира там, където иначе не би било с по-малко мощни прекурсори на NAD+. В който случай твърде много NAD+ бустер може да бъде лошо.

Източник:

Chini CCS, Peclat TR, Gomez LS, Zeidler JD, Warner GM, Kashyap S. Mazdeh DZ, Hayat F, Migaud ME, Paulus A, Chanan-Khan AA, Chini EN. Дихидроникотинамид рибозидът е мощен NAD+ прекурсор, насърчаващ провъзпалителен фенотип в макрофагите. Преден имунол. 2022 г., 25 февруари; 13:840246. doi: 10.3389/fimmu.2022.840246. PMID: 35281060; PMCID: PMC8913500.