Ново клинично проучване разглежда ролята на взаимодействието на NAD+ и сиртуините в стимулирането и противодействието на канцерогенезата

Ново клинично проучване, финансирано от Министерството на здравеопазването на Руската федерация, разглежда NAD+ като модулатор на взаимодействието между SIRTs и PARPs в развитието на рака за генериране на антитуморен ефект.

Изследването сочи, че нормализирaнето на нивата на NAD+ в клетките може да повлияе на активността на сиртуините, задействайки редица молекулярни механизми, които предотвратяват развитието на карциногенезата. Проучването предлага модулирането на съотношението на NAD+, SIRTs и PARPs като потенциален метод за фармакологична интервенция и упражняване на противораков ефект.

Решаващ аспект от поддържането на жизнеспособността и злокачествеността на раковата клетка е препрограмирането на нейния енергийно-биохимичен метаболизъм. Чрез кофактора NAD+ в ролята му на модулатор на функцията както на сиртуините, така и на PARPs. Ефектът на Варбург, промените във функционалната активност на SIRTs в различни клетъчни отделения и тяхното взаимодействие с PARPs са критични фактори за развитието на рак.

Молекулярните и биохимичните промени, които се случват в клетката, силно зависят от стадия на рака. Типа на неоплазмата и процесите или събитията, които са предизвикали образуването на рак. 

Начини на взаимодействия NAD+/SIRTs/PARPs в условията на развитие на раковия процес

Раковата клетка проявява геномна нестабилност и възпаление, което води до натрупване на увреждане на ДНК и образуване на ефект на Варбург. Промяната в баланса NAD+/NADH по време на развитието на ефекта на Варбург влияе върху функционирането на други основни клетъчни структури.

Сиртуините реагират на повишени нива на NAD+, като променят своята активност, повлиявайки функцията на PARP. Противоречиви литературни доклади обаче показват, че свръхекспресията и понижаването на сиртуин се срещат в раковите клетки. Оставяйки несигурност относно тяхната роля в туморния растеж.

Освен това PARPs се активират от увреждане на ДНК, което води до намаляване на нивата на NAD+ и потенциално предизвиква енергиен стрес и клетъчна смърт, което е вредно за раковите клетки. Интересно е, че SIRT1 може да се премества между ядрото и цитоплазмата. Като цитоплазмената локализация в туморните клетки повишава клетъчната чувствителност към апоптоза.

Това предполага, че SIRT6 и SIRT7 могат да играят по-голяма роля в ранните стадии на развитие на рак, когато взаимодействат с PARPs, и SIRT1 може да се премести в ядрото в зависимост от сигналните пътища, преобладаващи във всеки тип тумор. 

Следователно, препрограмираните сигнални пътища имат за цел да предотвратят активирането на апоптоза или некроза чрез активна PARP функция.

NAD+ кофакторите (напр. никотинамид рибозид) могат ефективно и безопасно да нормализират съотношението на NAD+, SIRTs и PARPs в клетките. Многобройни проучвания показват, че никотинамид рибозидът има по-благоприятни кинетични свойства в сравнение с неговите аналози.

Сигналите за взаимодействие NAD+/SIRTs/PARPs имат специфична цел: да възпрепятстват прогресирането на онкогенезата. Това може да бъде постигнато чрез спиране на клетъчния цикъл и иницииране на механизми за възстановяване. Или ако усилията за възстановяване се окажат неуспешни, чрез иницииране на апоптоза.

Никотинамид рибозид, нормализиращ нивата на NAD+ в клетъчните компартменти, е в състояние да повлияе на активността на SIRTs, задействайки редица молекулярни механизми, които предотвратяват развитието на карциногенезата и върху активността на PARPs, стимулираща развитието на апоптотични процеси. 

Функцията на сиртуините е насочена към всички известни инхибитори на NAD+ или PARPs. Изчерпването на NAD+ потиска SIRT, което води до регресия на рака. От друга страна, инхибирането на PARPs активира SIRTs чрез увеличаване на NAD+, което също възпрепятства прогресията на рака.

Никотинамид рибозид, който е естествен прекурсор на NAD+. Може безопасно и директно да повлияе на функцията както на сиртуините, така и на PARPs. Следователно, като се има предвид ролята на взаимодействието между SIRTs и PARPs в развитието на рак, е разумно да се разглежда манипулирането на това взаимодействие като валидно средство за генериране на антитуморен ефект. За тази цел кофакторът NAD+ може да се използва като модулатор.

Източник: https://www.mdpi.com/1422-0067/24/9/7925