Проучване показва, че добавката на NAD+ прекурсор намалява индуцираната от затлъстяване субфертилност при мишки

Китайски изследователи предполагат, че добавянето на прекурсори на добавката на NAD+ е потенциален терапевтичен подход за лечение на свързано със затлъстяването овариално безплодие и метаболитни нарушения в потомството.

Ключови точки:

• Затлъстяването поради диета с високо съдържание на мазнини причинява субфертилитет – по-малко зрели овоцити и по-малки котила при мишки.

Добавянето на никотинамид рибозид (NR), прекурсор на NAD+, облекчава индуцирания от затлъстяване субфертилитет.

Тези констатации предполагат, че повишаването на NAD+ чрез прекурсорна добавка може да бъде потенциална терапия за индуциран от диета субфертилитет.

Безплодието нараства, като в момента засяга около 1 на 5 американци и почти 1 на 3 американци съобщават, че те или някой, когото познават, е преминал през ин витро оплождане (IVF) за лечение на тяхното безплодие. Крайностите в двата края на спектъра на теглото могат да доведат до безплодие и да повлияят на успеха на ин витро оплождането, което струва около $15 000 на цикъл и има приблизително 50% процент на неуспех.

Публикувано в Clinical Translational Medicine

И така, с нарастването на затлъстяването в модернизираните страни, особено в САЩ, и повече хора, които се обръщат към изкуствени репродуктивни технологии, за да забременеят, подобрението на фертилността има много преимущества.

Наскоро проучване, публикувано в Clinical Translational Medicine на изследователи в Китай, установи, че повишаването на нивата на NAD+ – кофактор, участващ в множество основни клетъчни процеси – може да подобри субфертилността (намалена плодовитост) при затлъстели индивиди.

Мишките, хранени с храни с високо съдържание на мазнини, имат по-малко овоцити (яйца) и потомство заедно с намален NAD+, но добавката с никотинамид рибозид (NR) (400 mg/kg/ден), прекурсор на NAD+, неутрализира някои от ефектите на затлъстяването върху плодовитостта.

Добавката на NR

Подпомогна оплождането чрез поддържане на здравето на яйцеклетките чрез подобряване на митохондриалното здраве, както и предотвратяване на клетъчния стрес и вредни промени в структурата на яйцеклетките и организацията на генома, причинени от диета с високо съдържание на мазнини. Подобренията в митохондриите се наблюдават в полученото потомство на диетични мишки с високо съдържание на мазнини, тъй като новото поколение демонстрира подобрен метаболизъм.

„Нашите данни предполагат, че повишаването на нивото на NAD+ е потенциален терапевтичен подход за лечение на свързано със затлъстяване безплодие и метаболитни нарушения в потомството“, пишат авторите.

Схема

Добавянето на никотинамид рибозид (NR) облекчава индуцирания от затлъстяване субфертилитет и възстановява митохондриалната функция при майките и тяхното потомство. Затлъстяването намалява нивата на NAD+ в яйцеклетките, което води до митохондриална дисфункция, придружена от натрупване на реактивни кислородни видове (ROS) и дефекти в мейозата – клетъчно делене на клетките, които произвеждат овоцити. Тези мейотични дефекти водят до намалено качество на овоцити и по-ранна ембрионална компетентност за развитие.

Добавянето на NR възстановява митохондриалните функции в овоцитите чрез възстановяване на нивото на NAD+ и по този начин намалява натрупването на ROS и мейотичните дефекти чрез Sirt3-зависим път. Важно е, че прилагането на NR отслабва предизвиканото от затлъстяване намаляване на ранната ембрионална компетентност и коефициента на раждаемост, както и нормализира метаболизма в потомството.

NR повишава нивата на NAD+, за да смекчи субфертилитета, предизвикан от храни с високо съдържание на мазнини

Има толкова много етапи, през които трябва да се премине правилно за успешното оплождане и бременност. Ако ДНК на гаметите – сперма и яйцеклетка – не е здрава или правилно организирана в хромозоми, оплождането и последващите множество кръгове на клетъчно делене не могат да се осъществят успешно. Тези стъпки зависят от NAD+, който помага за защитата на ДНК на клетката и за намаляване на клетъчния стрес.

Това проучване използва четириседмични мишки (еквивалентни на 14-годишен човек), хранени с диета с високо съдържание на мазнини в продължение на три месеца. Мишките, хранени с високо съдържание на мазнини, станали нефертилни, имайки по-малки котила (по-малко потомство) от тези, хранени с нормална храна. Когато диетата с високо съдържание на мазнини била допълнена с NR, плодовитостта се подобрила. Допълнителният NR довел до повече яйцеклетки и повишени нива на NAD+ както в овоцитите, така и в яйчниците на мишките, хранени с диета с високо съдържание на мазнини.

Добавянето на NR отслабва свързания със затлъстяването спад в качеството на яйцеклетки и подобрява ранната ембрионална компетентност чрез повишаване на нивото на NAD+. (B) Нивата на NAD+ в овоцитите са намалени при мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, и добавянето на NR смекчава тези ефекти. (C) Отчита се намаляване на броя на овоцитите за една мишка, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, и добавката на NR връща нивата обратно до контролните нива. (E) Повече анормални овоцити са наблюдавани при мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, отколкото при контрола, но тези нива са намалени, когато се комбинират с NR. (F) Намален брой малките за една мишка, е наблюдаван при мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, в сравнение с контролните мишки и тези, допълнени с NR.

Повишаването на NAD+ премахва вредните промени в яйцеклетките, причинени от диети с високо съдържание на мазнини

Янг и колегите успели да видят как диета с високо съдържание на мазнини може да повлияе на здравето на ояоцитите. На клетъчно ниво овоцитите на мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, изглеждат структурно променени, имат по-нисък дял от добре организирани хромозоми и лошо оформени вретена – компоненти, необходими за клетъчното делене. Тези проблеми могат да повлияят отрицателно на клетъчното делене, критично за съзряването на овоцитите и ембрионалното развитие.

В още по-микроскопичен мащаб изследователите наблюдават

Реактивните кислородни видове (ROS) – молекули, които причиняват клетъчен стрес – се увеличават в овоцитите на мишки, хранени с храни с високо съдържание на мазнини. Доказано е, че клетъчният стрес влияе негативно върху съзряването на овоцитите и впоследствие върху плодовитостта. И накрая, диетата с високо съдържание на мазнини променила моделите на генна активност на овоцитите. Много от тези гени са свързани с митохондриалния синтез и функция, а именно производството на енергия. Освен това, нивата на аденозин трифосфат (АТФ) – енергийна молекула, произвеждана основно в митохондриите, са понижени в яйцеклетките с високо съдържание на мазнини, което е показателно за дисфункция на митохондриите.

В крайна сметка

Предизвиканият от диетата с високо съдържание на мазнини NAD+ дефицит в ооцитите. Те причиняват митохондриална дисфункция, натрупване на ROS и анормално сглобяване на вретено. Въпреки това, повишаването на нивата на NAD+ чрез добавяне на диетични мишки с високо съдържание на мазнини. С NR подобрява митохондриалните функции в овоцитите. Добавянето на NR по същество обръща всички тези процеси – от дефекти в клетъчната структура и вретена до производството на ROS и променени модели на генна активност – за да отстрани вредните ефекти на диета с високо съдържание на мазнини върху ранното ембрионално развитие и коефициента на раждаемост.

Ефекти между поколенията от усилване на NAD+

Тъй като митохондриите се наследяват от майката чрез нейните яйцеклетки. Изследователите обмислят дали полезните ефекти на NR могат да бъдат прехвърлени на потомството на майката. Изследователите установили, че това е така. Например, нивата на глюкоза в потомството от мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини. Те са по-високи от потомството на контролни мишки след инжектиране на глюкоза.

Обратно, тези повишени нива на глюкоза не са наблюдавани в потомството на мишки, допълнени с NR. Освен това, генната активност, свързана с нивата на NAD+. Те се увеличава в потомството на мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, допълнена с NR. Изследователите предполагат, че добавянето на NR може да облекчи предизвиканите от затлъстяването. Метаболитни проблеми при потомството чрез подобряване на митохондриалната функция.

Потвърждаващи данни за прекурсори на NAD+ в плодовитостта

Това не е първото проучване върху прекурсорите на NAD+ и плодовитостта. Многобройни проучвания показват положителните ефекти на друг прекурсор на добавката на NAD+, никотинамид мононуклеотид (NMN), върху здравето на овоцитите. И двата прекурсора, NMN и NR, повишават нивата на NAD+ в овоцитите. За което е доказано, че предпазва от оксидативния стрес, свързан със стареенето и повишената плодовитост.

NMN също предпазва яйцеклетките от обичайните битови почистващи средства

Тази които могат да са засягащи хромозомната организация. Също и възстановява намаления брой на овоцитите и способността за оплождане, свързани със стареенето. Подобно на способността на NR да запазва митохондриалната функция на овоцитите при диета с високо съдържание на мазнини. NMN също е доказано, че влияе върху качеството на ооцитите чрез възстановяване на митохондриалната функция.

Натрупват се доказателства, че прекурсорите на добавката на NAD+ могат да бъдат жизнеспособна терапевтична възможност. И по този начин за запазване и поддържане на плодовитостта сред застаряващо население. Изложено на различни източници на клетъчен стрес, включително токсини и затлъстяване, предизвикано от начин на хранене.

Източник:

Yang, Q., Wang, Y., Wang, H. et al. Напълването на добавката на NAD+ отслабва индуцираната от затлъстяване митохондриална дисфункция на ооцити и метаболитни аномалии на потомството чрез. SIRT3-зависим път. Clin Transl Med (2021). Дой: 10.1002/ctm2.628