Проучване показва, че добавката, повишаваща NAD+, подобрява антитуморна имунотерапия

Може ли NAD да причини рак? Изследване показва потенциала за насочване на метаболизма на NAD+ за по-ефективно лечение на рак като подобрява антитуморна имунотерапия.

Картинка

От Bennett M. Sherman

Акценти:

• Използвайки CRISPR за скрининг на критични гени в имунния отговор, елиминиращ рака, изследователи от ShanghaiTech University идентифицират ролята на метаболизма на NAD+.
• Увеличаването на нивата на NAD+ чрез добавяне на никотинамид подобрява противораковата CAR-T имунотерапия и антитуморна имунотерапияпри мишки, удължавайки техния живот.
• Това проучване създава концептуална основа за подобряване на антитуморна имунотерапия на тумора чрез прости хранителни добавки, които повишават нивата на NAD+.

Aнтитуморна имунотерапия

Ракът е отнел безброй животи през човешката история. При разработването на по-ефективни начини за лечение на опустошителната инвазия на туморни клетки в околните тъкани, учените търсят методи за активиране на имунни клетки, наречени Т-клетки, които се насочват мощно към туморите. Т-клетките често стоят латентни до растящите туморни клетки, въпреки че могат ефективно да елиминират раковите клетки. Идентифицирането как и защо Т-клетките често лежат в потиснато състояние в близост до туморни клетки може да подобри имунотерапиите на рак в зависимост от активирането на Т-клетките.

Синтезът на NAD+ е от съществено значение за активирането на антитуморните Т клетки

Тъй като имунните клетки и туморните клетки споделят множество метаболитни пътища, те се конкурират за хранителни вещества. А неконтролираната пролиферация на тумори може да изчерпи хранителните вещества, потенциално включително NAD+, и да доведе до токсично натрупване на метаболити. Този процес изтощава Т клетките и натоварва техните генериращи енергия клетъчни структури (митохондрии), възпрепятствайки антитуморна имунотерапия, насочени към рака. Поради този натиск и извличане на хранителни вещества, Фан и колеги предположиха, че засилването на метаболизма на Т клетките може да възстанови тяхната инхибирана функция и да активизира тяхната антитуморна активност.

За да тестват своето предложение, Фан и колегите идентифицирали основните метаболитни играчи, които подхранват антитуморния метаболитен отговор в Т клетките. За да направят това, изследователите от ShanghaiTech извършили генетичен скрининг, използвайки технологията CRISPR, която разрушава гените в Т клетките в лабораторна чиния и изследваха активирането на Т клетките. Този анализ установил, че генът NAMPT, който кодира ензим, който е от съществено значение за синтеза на NAD+, е от решаващо значение за правилното активиране на Т клетките. Техните открития предполагат, че неправилният метаболизъм на NAD+ от неправилно функционираща активност на NAMPT може да инхибира активирането на Т клетки в близост до раковите клетки.

Ензимът NAMPT е от решаващо значение за първичния път на синтез на NAD+, пътя на спасяването. NAMPT ензимите синтезират NAD+ предшественика NAM до друг предшественика NMN, преди да се превърнат в NAD+.

Добавката NAD+ подобрява CAR-T антитуморната имунотерапия, подобрявайки оцеляването на мишки

Тъй като дисфункционалният синтез на NAD+ може да потисне активирането на Т клетките, Fan и колегите му тествали дали повишаването на нивата на NAD+ може да подобри CAR-T терапията при мишки, обхванати от тумор. CAR-T терапията е генно инженерство на Т-клетъчни рецептори, които идентифицират и се свързват с туморни клетки, давайки на активираните Т-клетки крак при елиминирането на раковите клетки. Инжектирането на мишките с NAD+ прекурсора NAM значително повишава нивата на NAD+ в CAR-T имунните клетки. Нещо повече, NAM инжекциите в съчетание с CAR-T клетъчна терапия стимулират силен меланомен антитуморен ефект. Всъщност всички мишки били без тумор до края на 49-дневния експеримент, което значително удължило живота им.

CAR-T имунотерапията с NAM елиминира туморите, за да удължи живота при мишки. Туморни мишки били третирани с CAR-T клетки и допълнени с NAM. Изображенията вляво показват, че мишките, третирани с CAR-T терапия и NAM, по същество нямат тумори след 42 дни, както се вижда от липсата на цветни зони на диаграмата в сравнение само с CAR-T терапията. Туморните нива в тези мишки са количествено определени и изобразени в горната дясна графика, показваща, че CAR-T плюс NAM третирани мишки (червени) имат по-малко тумори от тези, третирани с CAR-T клетки (черни). Подобреният антитуморен ефект довел до удължена продължителност на живота, както е показано на диаграмата вдясно с червената линия, представляваща CAR-T плюс NAM терапии.

„Взети заедно, тези резултати установяват, че добавката с NAD+ предшественика NAM. Тъй като подобрява функцията за убиване на CAR-T клетъчни тумори и подобрява терапевтичната ефикасност на имунотерапията“. „Ние силно вярваме, че повишаването на концентрацията на NAD+ в Т клетките чрез различни генетични и/или фармакологични подходи ще активира по-добре Т клетките, като по този начин ще подобри ефикасността на туморната имунотерапия в обозримо бъдеще.“

Насочване към метаболизма на NAD+ за подобряване на имунотерапията

Добавянето на NAM е един от начините за стимулиране на NAD+. Въпреки това има и други прекурсори на NAD+, които може да са също толкова мощни. Например, предишен доклад показва, че допълването с прекурсора NMN насърчава елиминирането на резистентни на имунотерапия тумори. Когато се комбинира с антитуморни PD-L1 антитела. Освен това, генната терапия, която повишава активността на NAMPT, може да представлява друго средство за спасяване на намалените нива на NAD+ в Т клетки около тумори. Тъй като технологиите за възстановяване на нивото на NAD+ продължават да се развиват, едно нещо е ясно. Метаболизмът на NAD+ е обещаваща терапевтична цел за повишаване на ефикасността на противотуморните имунотерапии.

Връзката между NAD+ и туморните клетки Тъй като имунните клетки и туморните клетки споделят общи метаболитни пътища, те се бият за едни и същи хранителни вещества. Евентуалното увеличаване на туморните клетки може да изчерпи всички хран.вещества, в това число и NAD+
Доказано ли е, че NAD+ подобрява CAR-T антитуморната имунотерапия CAR-T имунотерапията с NAM елиминира туморите, за да удължи живота при мишки. Туморни мишки били третирани с CAR-T клетки и допълнени с NAM. Резултатът е, че мишките, третирани с CAR-T терапия и NAM, по същество нямат тумори след 42 дни.
Как се стимулира на NAD+ Добавянето на NAM е един от начините за стимулиране на NAD+. Въпреки това има и други прекурсори на NAD+, които може да са също толкова мощни.

Източник:

Wang Y, Wang F, Wang L, Qiu S, Yao Y, Yan C. Xiong X, Chen X, Ji Q, Cao J, Gao G, Li D, Zhang L. Guo Z, Wang R, Wang H, Fan G. Добавката NAD+ потенцира функцията за убиване на тумори чрез спасяване на дефектна TUB-медиирана. NAMPT транскрипция в инфилтрирани от тумор Т клетки. Cell Rep. 2021, 10 август;36(6):109516. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109516. PMID: 34380043.